Når den spanske koloniale tropper begyndte erobringen af ​​Peru, Cuzco var en af ​​de bastioner magten i Inkariget. Dens indbyggere er indædt forsvarede, dobbelt byen gik fra hånd til hånd, før inkaerne trak sig tilbage i 1536. Den katolske kirke reagerede meget alvorligt til opførelsen af ​​katedralen i en så vigtig koloniale by i regionen. Santo Domingo Katedral, kaldes det katedralen i den antagelse af den hellige Jomfru Maria, blev det bygget med omhu og sans for detaljer, og den fortsatte opførelsen af ​​mere end et århundrede. I dag katedralen er en af ​​de vigtigste og mest populære turistmål i Cusco, og på grund af sin store betydning i historien af ​​byen, og på grund af sin smukke arkitektur.

Under ankomsten af ​​de spanske conquistadorer i Cuzco, de vigtigste og mest fremtrædende templer i byen var Coricancha - tempel dedikeret til solguden Inti. Mange historikere mener, at dette var den mest hellige tempel i Inkariget. Spanierne besluttede på stedet af tempel inkaerne at bygge sin domkirke, og bruges på samme tid det meste af byggemateriale, som går gennem templet Coricancha. I dag kan besøgende stadig se en lille mængde af de ødelagte mure tempel inkaerne nær bagsiden af ​​katedralen.

Den lille kirke, kendt som Triumph kirke, bygget i 1536, kort efter at byen blev erobret. Men så snart de spanske myndigheder på disse områder etableret, begyndte byen at bygge en langt mere storladent og imponerende katedral. Planer er blevet udarbejdet af den spanske arkitekt Juan Miguel de Veramendi. Katedralen blev bygget i gotisk og renæssancestil, der var typiske for spansk religiøse arkitektur på det tidspunkt. Selv om der er nogle tegn på tilstedeværelsen af ​​Inca indflydelse i den religiøse symbolik af bygningen, herunder lederen af ​​en jaguar på hoveddøren af ​​katedralen. Byggeriet af katedralen begyndte i 1559. Det meste af befolkningen i inkaerne blev brugt til tungt arbejde under opførelsen af ​​templet.

I århundreder, katedralen blev hjemsted for flere vigtige religiøse artefakter, herunder den berømte statue af Black Kristus, som er formørket af stearinlys i flere århundreder. Det menes, at denne statue har hjulpet kirken overleve og fortsætter efter det ødelæggende jordskælv i 1650. Til højre er et stort tårn af katedralen klokke Maria Angola Bell, 2 meter høj, vejer omkring 6 tons. Hans ringning kan høres i en afstand af tyve miles. Domkirken holdt en imponerende samling af kunst spænder over flere århundreder, herunder malerier i 1650, som er den ældste i byen.